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Corona-Update

COVID-19: Literatur-Update

Was gibt es Neues in der Corona-Forschung? ÖGARI Präsident elect Univ.-Prof. Dr. Walter Hasibeder (Zams) hat für den ÖGARI-Blog anaesthesie.news neuerlich interessante aktuelle Arbeiten zu SARS-CoV-2 bzw. COVID-19 ausgewählt und kommentiert. Wir bringen hier eine Zusammenfassung seiner Ergebnisse.

 

Redemsivir: erste positive Ergebnisse

Beigel JH et al (NEJM 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2007764) veröffentlichten eine prospektive, randomisierte, doppelt-blinde Studie (60 Studienzentren), in der die intravenöse Gabe von Redemsivir mit der Gabe eines Placebo bei an COVID-19 Erkrankten verglichen wurde. Das Virostatikum Redemsivir wird nach der Aufnahme in den Körper in ein Adenosin-Analogon für die virale, RNA-abhängige RNA-Polymerase umgewandelt und blockiert als „falsches“ Nucleosid die exakte Abschrift der viralen RNA, erklärt Prof. Hasibeder.

Redemsivir wurde am ersten Tag in einer Dosis von 200mg iv. verabreicht. In weiterer Folge wurden 100mg bis zum 10. Tag, der Entlassung aus dem Krankenhaus oder bis zum Tod der Erkrankten infundiert. Die weitere Therapie erfolgte nach den Richtlinien des jeweiligen Studienzentrums. Das mittlere Patientenalter betrug 58,9 Jahre; 27 Prozent litten an einer, 52,1 Prozent an zwei Vorerkrankungen.

Patienten der RedemsivirGruppe erholten sich rascher von der Erkrankung (Median: 11 Tage versus 15 Tage), so Prof. Hasibeder. Diese Effekte waren am deutlichsten bei mild und moderat Erkrankten zu beobachten. Bei invasiv beatmeten Patienten oder Patienten an der ECMO war kein signifikanter Effekt in der Erholungszeit zu beobachten. Die Mortalität war zwar numerisch in der RedemsivirGruppe, über alle Patienten betrachtet, etwas geringer als in der Placebo-Gruppe, aber dieser Unterschied war statistisch nicht signifikant. Schwere Nebenwirkungen wurden bei 114 Patienten (21,1 Prozent) der RedemsivirGruppe, aber auch bei 141 Patienten (27Prozent) der Placebo-Gruppe berichtet. Keine der berichteten Nebenwirkungen war mit plötzlichem Versterben der Patienten assoziiert.

Prof. Hasibeder: „Persönlich werte ich diese Ergebnisse vorsichtig optimistisch. In Zusammenschau mit anderen Untersuchungen zeigt sich immer mehr, dass eine frühzeitige Gabe von Redemsivir, vor dem Ausbruch der schwersten Symptome der COVID-19-Erkrankung, den klinischen Verlauf der Erkrankung abmildern kann. Allerdings würde ich auf Grund der Datenlage auf den Einsatz von Redemsivir bei beatmeten Intensivpatienten derzeit verzichten.“

Redemsivir für 5 oder 10 Tagen bei SARS-CoV-2 – eine randomisierte offene Untersuchung

In der gleichen Ausgabe des New England Journal of Medicine vergleichen Goldman JD et al (NEJM 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2015301) in einer randomisierten, offenen Phase-3-Studie die Wirksamkeit einer 5-tägigen im Vergleich zu einer 10-tägigen Behandlung mit Remdesivir bei Patienten mit nachgewiesener SARS-CoV-2 Infektion. Die Erkrankten mussten vor Studieneinschluss, neben einer nachgewiesenen Infektion (PCR-Diagnostik) entweder eindeutige pneumonische Lungeninfiltrate oder eine Sauerstoffsättigung bei Raumluft von 94 Prozent oder weniger aufweisen. Beatmete Patienten oder Patienten an der ECMO, Patienten mit erhöhten Leberenzymen oder einer glomerulären Filtrationsrate < 50ml/min wurden von der Studie ausgeschlossen. Am ersten Tag wurde Redemsivir in einer Dosis von 200mg iv verabreicht; an nachfolgenden Tagen mit 100mg iv. Das primäre Studienziel war eine Verbesserung des klinischen Status um mindestens 2 Punkte gemessen anhand einer 7 Punkte Befindlichkeitsskala.

Die Ergebnisse der Untersuchung zeigen keinen Unterschied in der klinischen Verbesserung zwischen einer 5- bzw. 10-tägigen Therapie mit dem Virostatikum Redemsivir, so Prof. Hasibeder. Die beobachtete klinische Verbesserung wurde vor allem bei leicht bis moderat an SARS-CoV-2 erkrankten Personen beobachtet.

Prof. Hasibeder: „Aus meiner Sicht hätte unbedingt eine Kontrollgruppe mit aufgenommen werden müssen. Leicht beziehungsweise modert erkrankte Patienten bessern sich meist spontan im angegebenen Beobachtungszeitraum, ohne dass es einer spezifischen antiviralen Therapie bedarf.“

Dreifach-Kombination aus Interferon beta-1b, Lopinavir-Ritonavir und Ribavirin in der Therapie hospitalisierter COVID-19 Patienten

In einer Phase-2-Studie von Ngai-Hung IF et al (Lancet 2020; doi: 10.1016/50140-6736(20)31042-4) wurde eine Kombinationstherapie bestehend aus Lopinavir-Ritonavir, Ribavirin und Interferon beta-1b einer alleinigen Therapie mit Lopinavir-Ritonavir in der Behandlung von an SARS-CoV-2 erkrankten und hospitalisierten Patienten gegenübergestellt.

Der primäre Studienzielparameter war die Zeit bis zum Verschwinden der Virusausscheidung aus dem Nasen-Rachenraum (PCR-Diagnostik). Sekundäre Outcome Parameter waren Verschwinden der Symptomatik; Veränderungen im SOFA Score; Dauer des Krankenhausaufenthaltes und 30 Tage Mortalität.

Das mediane Alter der Patienten betrug 52 Jahre, 40 Prozent hatten eine chronische Vorerkrankung. In der Kombinationsgruppe war die mediane Zeit der Virusausscheidung mit 7 Tagen verglichen mit der Kontrollgruppe (12 Tage) signifikant kürzer. Auch eine signifikante klinische Besserung trat in der Kombinationsgruppe rascher ein (Median 4 Tage), verglichen mit der Kontrollgruppe (Median 8 Tage). Die mediane Krankenhausaufenthaltsdauer war in der Kombinationsgruppe mit 9 Tagen kürzer als in der Kontrollgruppe (14,5 Tage). Kein Patient der beiden Gruppen ist verstorben.

In der Diskussion der Ergebnisse, weisen die Autoren darauf hin, dass eine Kombinationstherapie mit mehreren Ansatzpunkten im Infektionsgeschehen wahrscheinlich einer Therapie mit einer antiviralen Substanz überlegen ist.

Prof. Hasibeder in seinem Blog: „Insgesamt denke ich, dass das Konzept der frühen Gabe mehrere antiviraler Substanzen Zukunft hat. Allerdings ist eine klinische Wirksamkeit vorwiegend bei mild bis moderat Erkrankten zu erwarten. Dies bestätigt auch eine Tabelle der Studie in der die medianen SOFA Scores über 7 Tage nach Studieneinschluss wiedergegeben werden. Die medianen SOFA Scores bewegen sich zwischen 0 und 1. Bei keinen der eingeschlossenen Patienten bestand eine moderte bis schwere Organfunktionsstörung und kein Patient ist verstorben. Somit repräsentieren die Studienpatienten leider nicht, jenes Patientenkollektiv, das wir während der COVID-19 Krise auf österreichischen Intensivstationen behandelt haben.“

Ein weiterer, aus seiner Sicht großer Kritikpunkt der Studie sei das Fehlen einer echten Kontrollgruppe ohne Virostatikum: „Wir wissen, dass auch bei den hospitalisierten Patienten nur etwa 5 Prozent intensivpflichtig werden, d.h. bei der Mehrheit der Betroffenen verläuft die Infektion selbst limitierend.“

Die Behandlung von COVID-19 Patienten mit Tocilizumab

Xu X et al (PNAS 2020; doi: 10.1073/pnas.2005615117) berichten ihre Erfahrungen mit Tocilizumab in 21 Patientinnen und Patienten mit schwerer COVID-19-Erkrankung. Retrospektiv wurden die Veränderungen im klinischen Verlauf, der CT-Bildgebung und den Laborwerten nach der Gabe von Tocilizumab, zusätzlich zur Routinetherapie, analysiert. Tocilizumab ist ein rekombinanter, monoclonaler Antikörper, der gegen den IL-6 Rezeptor auf verschiedenen Zytokin-produzierenden Zellen gerichtet ist, diesen blockiert und damit die immunologische Antwort auf verschiedenen inflammatorische Stimuli abschwächen kann, so Prof. Hasibeder.

Nach Gabe von Tocilizumab konnte die Sauerstofftherapie bei 15 Patienten innerhalb von 5 Tagen deutlich reduziert werden. Bei 19 Patienten kann es zu radiologischen Besserungen der Infiltrate im CT. Bei 84 Prozent der Patienten fiel das C-reaktive Protein innerhalb von fünf Tagen signifikant ab. Nach im Mittel 15,2 Tagen wurden alle Patienten aus dem Krankenhaus in häusliche Pflege entlassen. Die einmalige Verabreichung von Tocilizumab führte in der Studie bei keinem Patienten zu schweren Nebenwirkungen.

Prof. Hasibeder: „Auch in der Studie von Xu fehlt eine Kontrollgruppe. Die Patientenzahl ist sehr klein und die Tatsache, dass keine schweren Nebenwirkungen beobachtet wurden, sollte nicht überbewertet werden. Tocilizumab wird unter anderem in der Behandlung der schweren rheumatoiden Arthritis und der Riesenzellarteriitis eingesetzt. Es wirkt immunsuppressiv und kann daher, als Nebenwirkung, zu schweren Infektionskomplikationen führen. Inwieweit eine einmalige Gabe des Medikaments, z.B. zu Beginn einer SARS-CoV-2 Infektion, das Risiko für zusätzliche Infektionen erhöhen kann, ist aus meiner Sicht nur im Rahmen randomisierter, Placebo-kontrollierter Studien geklärt werden.“

Fazit

Die vier in diesem Update besprochenen Untersuchung zeigen uns, dass immer noch viele Fragen zur spezifischen Therapie der SARS-CoV-2 Infektion offen sind, bilanziert Prof. Hasibeder in seinem Blog. „Keine der bisher besprochenen Therapeutika scheint derzeit den Verlauf der am schwersten erkrankten Patienten auf Intensivstationen positiv zu beeinflussen. Was mir persönlich Unbehagen bereitet ist die Tatsache, dass die Rolle der Blutgerinnung als verantwortliches Element für einen ungünstigen, ja oft tödlichen Verlauf, kaum in Studien abgebildet wird. Wir erinnern uns an die Untersuchung von Ning Tang et al. (J Thromb Haemost 2020; doi: 10.1111/jth.14817), der mittels Thromboseprophylaxe die 28-Tage-Mortalität bei einer definierten Gruppe von schwer an COVID-19 erkrankten Patienten, um 20 Prozent reduzieren konnte. Das ist ein Outcome-Effekt, wie wir ihn selten bei therapeutischen Interventionen auf der Intensivstation beobachten können! Ich kenne derzeit noch keine prospektive Untersuchung, in der im Rahmen einer Studie eine systematische therapeutische Antikoagulation oder sogar eine milde Lysetherapie bei Patienten mit therapieresistenten, hypoxämischen Lungenversagen bei COVID-19 Erkrankung durchgeführt wurde.“

 

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